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Temperatur & Arzneimittel

Unter dem Begriff "Arzneimittel" werden alle Arten von Materialien und Produkte wie Medikamente, Arzneimittel, Bio-Pharmazeutika, API, Forschungsmaterialien, menschliche Körperproben oder auch Medizinprodukte zusammengefasst. Allen gemeinsam ist, dass sich zum Beispiel ihre Eigenschaften und damit ihre Qualität mit der Temperatur ändern:

  • Proteine zersetzen sich je nach Zeit und Temperatur - je höher die Temperatur, desto schneller fallen sie auseinander
  • Gel wird bei hohen Temperaturen flüssig

Im Vergleich zu Lebensmitteln ändern Arzneimittel in der Regel nicht ihren Geruch und ihr optisches Erscheinungsbild, wenn sie falschen Temperaturen ausgesetzt sind, aber sie verändern ihre Potenz und ihre Wirksamkeit. Daher kann der Verlust von Stabilitätsbudget der Patientensicherheit schaden.

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Leitfaden Temperaturüberwachung

Wir haben hier alles, was Sie über Temperaturüberwachung wissen müssen, zusammengefasst.

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Merkblatt zu drahtlosen Sensoren

Laden Sie unser Merkblatt herunter mit allem, was Sie über den Einsatz von drahtlosen Sensoren zur Temperaturüberwachung wissen müssen.

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Welche Arzneimittel sind temperaturempfindlich und müssen überwacht werden?

Nicht alle temperaturempfindlichen Produkte in der Pharma- und Gesundheitsumgebung sind in den allgemeinen Vorschriften gelistet. Als die "Kühlkettenindustrie" im Jahr 1980 mehr und mehr Pharma Produkte behandelte, verstand man unter temperaturempfindlichen Produkten typischerweise gekühlte Produkte wie Impfstoffe oder Bio-Pharmazeutika. Darüber hinaus benötigen auch Blut und Blutprodukte sowie Forschungsmaterialien und menschliche Körperproben eine Temperaturüberwachung. Seit der Überarbeitung der EU GDP Richtlinien im Jahr 2015 wurden auch API- und Produkte, welche bei Raumtemperatur gelagert werden müssen (z.B. kleine Moleküle und rezeptfreie Medikamente), in die temperaturgeführte Logistik miteinbezogen. Seit dem Inkrafttreten der neuen Medizinprodukteverordnung müssen auch Medizinprodukte, die eine Art pharmazeutischen Wirkstoff (z.B. Beschichtung) enthalten, im Rahmen der temperaturgeführten Logistik berücksichtigt werden. 


Pharma-Lieferkette

Temperature Monitoring along the the Pharma Supply ChainWie die meisten Lieferketten von industrialisierten Produkten ist auch die pharmazeutische Lieferkette komplex und besteht aus mehreren Schritten. Darüber hinaus sieht die Lieferkette jedes pharmazeutischen Produkts anders aus und hängt von der Produktkomplexität, sowie der Produktionsregion ab. Während teure Produkte wie gentechnisch hergestellte Medikamente typischerweise eine sehr kurze Lieferkette haben, haben preiswerte rezeptfreie Medikamente wie Aspirin eine viel komplexere Lieferkette mit mehreren Schritten zwischen Produktion und Patient. Was alle Pharmalieferketten gemeinsam haben, ist die Unterscheidung zwischen dem Transport von Active Product Ingredients (API) und Fertigprodukten. In letzter Zeit umfasst der Umfang der Temperaturüberwachung von Pharma Produkten zunehmend die letzte Transportmeile zur Apotheke oder gar zum Patienten. Direct-to-Patient-Shipment (DtP) wird immer beliebter und wichtiger, insbesondere bei klinischen Studien, aber auch bei personalisierbaren Medikamenten.

Wie relevant ist Feuchtigkeit für die Pharma-Lieferkette?

Die Luftfeuchtigkeit ist temperaturabhängig und entspricht der in der Luft vorhandenen Wassermenge. In der Produktion von pharmazeutischen Produkten ist die Luftfeuchtigkeit sehr relevant, solange das Produkt vor der Primärverpackung in offener Form (d.h. flüssig oder pulverförmig) vorliegt. Nach der Primärverpackung verliert die relative Luftfeuchtigkeit in der Regel ihre direkte Relevanz für die Patientensicherheit. Dennoch ist es üblich, die relative Luftfeuchtigkeit in Lagern zu überwachen, um negative Auswirkungen auf die Kennzeichnung und Verpackung (z.B. Papier, Karton) zu vermeiden. In den meisten Sendungen ist jedoch der einzige qualitätsrelevante Parameter die Temperatur. Datenlogger überwachen daher in der Regel nicht die Luftfeuchtigkeit im Inneren des Transportbehälters sondern diejenige in den Lagerhäusern.

Transportbedingungen vs. Lagerbedingungen

Obwohl jedes pharmazeutische Produkt über ein individuelles Stabilitätsbudget verfügt, werden sie für die Lagerung und den Transport in standardisierte Temperaturzonen eingeteilt. Als Lagerbedingungen sieht man typischerweise die Temperaturzonen -196°C, -80°C, -20°C, 2-8°C und 15-25°C. Als Transportbedingungen werden normalerweise die Etiketten "flüssiger Stickstoff" (-196°C), "Trockeneis" (-78°C), 2-8°C und 15-25°C verwendet. Die Lagerbedingung "eingefroren" (-20°C) ist beim Transport nicht sehr häufig anzutreffen, da gefrorene Produkte in den meisten Fällen unempfindlich gegen extrem niedrige Temperaturen sind. Es ist daher billiger, Trockeneis zu verwenden, als eine teure und komplexe Kompressionskühlung.

 

Regulatorisches Umfeld von Pharmaunternehmen

Wenn ein Unternehmen pharmazeutische Produkte erforscht, produziert, lagert, transportiert oder verkauft, unterliegt es den gesetzlichen Anforderungen. Die Gesetze und Vorschriften sind länderspezifisch und umfassen in der Regel eine nationale oder internationale Behörde wie die FDA (in den USA), die EU (in Europa) oder Swissmedic (in der Schweiz), die alle vom ICH (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) koordiniert werden.

Neben den behördlichen Vorschriften gibt es eine Reihe wichtiger Verbände, die Leitfäden herausgeben, die die Vorschriften und deren Anwendung in bestimmten Situationen unterstützen und detaillieren. Einige der einflussreichsten Organisationen, die für die pharmazeutische Lieferkette relevant sind, sind die ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering), die USP (United States Pharmacopeia), die PDA (Parental Drug Association) und die WHO (Weltgesundheitsorganisation). Der Rechtsrahmen ist somit ein lebendiger Organismus, der sich fast täglich ändert, wenn neue Gesetze in Kraft treten und neue Leitfäden veröffentlicht werden.

Temperature Monitoring application areas along the GMP GDP Guidelines

GMP vs. GDP – was sind die Unterschiede?

Aus Sicht der Arzneimittelversorgungskette sind die Eckpfeiler des Rechtsrahmens das Good Manufacturing Practice System (GMP) und das Good Distribution Practice System (GDP) - oder oft gemeinsam als GxP bezeichnet. Während sich GMP auf Aktivitäten rund um die Herstellung von Medikamenten (einschließlich Prüfung, Freigabe und Lagerung) konzentriert, konzentriert sich GDP auf den Vertrieb von Medikamenten einschließlich Transport, Lagerung und Großhandel von Arzneimitteln. Sowohl GMP als auch GDP zielen darauf ab, die öffentliche Gesundheit durch die Sicherstellung der Produktqualität zu verbessern. 

Gesetzeskonformität im Rahmen der Pharma-Lieferkette

Wenn pharmazeutische Produkte gemäss den GMP- und GDP-Richtlinien gelagert oder transportiert werden, müssen folgende Richtlinien eingehalten werden:

  • Die Produkte dürfen nur in qualifizierten Einrichtungen (z.B. Lagerhäuser, Transportfahrzeuge) produziert, gelagert und transportiert werden. 
  • Die Temperaturen müssen durch ein Überwachungssystem, welches compliant ist, überwacht werden (Audit-Trail). 
  • und die Datenlogger der Temperaturüberwachungslösung müssen regelmäßig kalibriert werden.

Das Gleiche gilt für den Transport, jedoch mit mehr Fokus auf die Anforderungen von Flotten, Containern, Kisten und Einweggeräten.

Alles zu Temperaturüberwachungslösungen

Die Geschichte der Temperaturüberwachungslösungen begann vor mehr als 30 Jahren mit autonomen Temperatur Datenloggern - wie zum Beispiel dem legendären HAMSTER von ELPRO. Der Datenlogger, der von einer Batterie angetrieben wird, erfasst Temperatur- und Feuchtigkeitsmessungen und konnte die gespeicherten Daten über eine Schnittstelle an die Analysesoftware übertragen. Da die autonomen Temperatur Datenlogger den "Hazard Analysis and Critical Control Point" (HACCP)-Normen entsprechen, haben die Lebensmittel- und Getränkeindustrie sowie die Heizungs-, Lüftungs- und Klimaunternehmen (HVAC) frühzeitig autonome Datenlogger eingesetzt. Bald darauf begann auch die Pharmaindustrie, Kühlschränke und Kühlräume zu überwachen. Temperatur Datenlogger wurden zunächst in Labors und Produktionsstätten eingesetzt, später kamen Lager- und Transportmöglichkeiten hinzu.

Temperature Monitoring Solution - Dashboard of ELPRO Cloud

Welches sind wichtige Systemfunktionalitäten?

Ein Überwachungssystem besteht typischerweise aus einem Temperaturfühler, der Messungen von Temperatur- oder anderen Umgebungsdaten in einem definierten Intervall durchführt. Der Temperaturfühler überträgt die Werte über ein Kabel oder drahtlos an einen Datenlogger, der als Kommunikationsbrücke dient. Die Software sammelt die Werte in Echtzeit, um die folgenden Funktionen auszuführen:

  • Auswertung der Daten
  • Auslösung von Warnungen und Alarmen
  • Evaluierung und Anerkennung der Daten
  • Regelmässige Berichterstattung
  • Archivierung der Daten

Was ist der Unterschied zwischen einem Gebäudemanagementsystem und einem Temperaturüberwachungssystem?

In jeder Produktionsumgebung und in vielen Lagern werden modernste Gebäudeleittechnik Systeme installiert, um Temperatur- und Umgebungsdaten wie Feuchtigkeit zu messen und Befehle an die Klimaanlage zu geben. Worin besteht der Unterschied zu einer unabhängigen Temperaturüberwachungslösung? Im Gegensatz zu Gebäudemanagementsystemen verfügen Temperaturüberwachungslösungen nie über Regelkreise, sondern sind völlig unabhängig von jeglichen Steuermechanismen. Die validierte Unabhängigkeit dieser Überwachungslösung ist eine wichtige Anforderung jeder GxP-Richtlinie.

Parameter und Sensoren

Forschung, Produktion, Prüfung und Abfüllung von pharmazeutischen Produkten werden oft in einer Reinraumumgebung durchgeführt, in der verschiedene Umgebungsparameter wie Temperatur, Luftfeuchtigkeit, Druck, Druckdifferenzen, C02 und Partikel eine wichtige Rolle für die Qualität des Produkts spielen. Daher müssen Lösungen zur Temperaturüberwachung offen sein für die Verarbeitung, Bewertung und Anzeige aller Arten von Umgebungsparametern. Sobald ein Produkt in eine Flasche, einen Blister, ein Fläschchen oder eine Spritze gefüllt wird, ist die Temperatur die einzige relevante Umgebungsinformation, die für die Qualität des Produkts wichtig ist.

Platzierung der Temperaturüberwachungssensoren

GMP- und GDP-Richtlinien erfordern eine Qualifizierung des Lagers, des Kühlschranks oder der Transportbox. Der wichtigste Teil der Qualifikation ist der thermische Abbildungsprozess, der den heißesten und den kältesten Punkt identifiziert. Abhängig von der spezifischen Situation und den Anforderungen kann der richtige Sensor ausgewählt und platziert werden. Je nach Szenario kann ein Mix aus drahtgebundenen Sensoren (z.B. für 4 bis 20 mA-Sender) oder drahtlosen Sensoren (z.B. Temperatur und Feuchte) gewählt werden.

Möchten Sie mehr über die Unterschiede zwischen drahtgebundenen und drahtlosen Sensoren wissen? Laden Sie unser Merkblatt über alles herunter, was Sie über den Einsatz drahtloser Sensoren zur Temperaturüberwachung wissen müssen.

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Temperaturmesstechniken

Um Temperaturmessungen elektronisch durchzuführen, stehen verschiedene Messtechniken zur Verfügung, die jeweils ihre Vor- und Nachteile haben.

Thermoelemente (Thermocouples)

  • Physikalisches Prinzip: Zwei verschiedene elektrische Leiter (Bi-Metall), die ihren Widerstand mit der Temperatur ändern.
  • Typische Anwendung: Extreme Temperaturen (Stahl- und Eisenindustrie)
  • Vorteile: Niedrigste Kosten
  • Nachteile: Genauigkeit des Sensors nimmt ab mit der Zeit (drift) 

Negativer Temperatur Koeffizient (NTC)

  • Physikalisches Prinzip: Abnehmender Widerstand mit steigender Temperatur
  • Typische Anwendung: -30° bis +70°C bei internen oder externen Sensoren
  • Vorteile: Niedrige Kosten & geringer Energieverbrauch, Langzeitstabilität
  • Nachteile: Genauigkeit bezieht sich immer nur auf gewählten Temperaturmessbereich

Digitaler Sensor

  • Physikalisches Prinzip: Elektronischer Mikrochip zum Messen und Liefern eines digitalen Temperaturwertes
  • Typische Anwendung: -30° bis +70°C bei internen Sensoren
  • Vorteile: Niedrige Kosten & geringer Energieverbrauch, Langzeitstabilität
  • Nachteile: nur interne Sensoren, Genauigkeit bezieht sich immer nur auf gewählten Temperaturmessbereich

Positiver Temperatur Koeffizient (PTC)

  • Physikalisches Prinzip: Wiederstand nimmt mit steigender Temperatur zu 
  • Typische Anwendung: -200° to +200°C bei externen Sensoren
  • Vorteile: Hohe Genauigkeit, sehr hohe Langzeitstabilität, grosser Messbereich
  • Nachteile: hohe Kosten

Thermische Reaktionszeit

In einem Lagerhaus (z.B. einem Kühlschrank) ändert sich die Lufttemperatur durch das Öffnen und Schließen der Tür sehr schnell. Die thermische Reaktionszeit (Tau90) misst die Zeit, die benötigt wird, um sich auf 90% der Temperaturänderung einzustellen. Mit anderen Worten: Wenn eine Tür des Kühlschranks (5°C) geöffnet ist, braucht es viel Zeit, bis die Temperatur auf die Umgebungstemperatur (20°C) eingestellt ist. Da Temperatursensoren eine sehr geringe thermische Masse haben, messen sie die Temperaturabweichung sofort. Aber pharmazeutische Produkte sind normalerweise entweder gut verpackt oder haben eine signifikante thermische Masse, was bedeutet, dass sich die Kerntemperatur der Produkte deutlich langsamer anpasst. Dieser Effekt bezeichnet man als thermische Reaktionszeit. Je nach thermischer Masse des pharmazeutischen Produkts und der Verpackung kann dies jederzeit zwischen 15 Minuten und mehr als einer Stunde dauern. Um diesen Effekt zu simulieren, werden thermische Dämpfer (z.B. Glykolflaschen) oder elektronische Dämpfungsmechanismen eingesetzt.

Feuchtigkeitsmesstechniken

Die Luftfeuchtigkeit ist abhängig von der Temperatur. Die relative Luftfeuchtigkeit ist eine Funktion der Umgebungstemperatur und des Wasserdampfdrucks in der Luft. Feuchtesensoren nutzen die Abhängigkeit der relativen Luftfeuchtigkeit und des Drucks der Luftfeuchtigkeit im Sensorelement als physikalisches Messprinzip. Für die elektronische Messung stehen zwei verschiedene Technologien zur Verfügung - jede mit ihren Vor- und Nachteilen:

Konduktiv (elektrolytisch)

  • Physikalisches Prinzip: Rohre, die die Kapillarhöhe mit relativer Luftfeuchtigkeit ändern, daher elektrolytische Änderung der Leitfähigkeit mit relativer Luftfeuchtigkeit.
  • Typische Anwendung: Inkubatoren mit hoher Luftfeuchtigkeit, Reinräume (aufgrund der hohen Genauigkeit und der geringeren Empfindlichkeit gegen Verstopfung*)
  • Vorteile: Sehr hohe Genauigkeit zwischen 5 und 95% rF (relative Luftfeuchtigkeit), gute Genauigkeit auch in Umgebungen mit hoher Luftfeuchtigkeit (>95% rF), weniger anfällig für Verstopfungen des Sensorelements (durch Luftverschmutzung), minimale Abnahme der Genauigkeit über die Jahre (Drift).
  • Nachteile: Komplexe Konstruktion mit vielen Fertigungsschritten (daher teuer), stoß- und vibrationsempfindlich (durch Kapillarrohre)

*Reinräume haben per Definition sehr saubere Luft mit nur wenigen Partikeln. Sie werden jedoch regelmäßig mit verschiedenen Gasarten desinfiziert. Diese Gase können zu einer Verstopfung des Feuchtesensors führen (Drift = Verlust der Messgenauigkeit über die Zeit).

Kapazitiv

  • Physikalisches Prinzip: Plattenkondensator mit wechselnder Kapazität bei relativer Luftfeuchtigkeit
  • Typische Anwendung: Lagerhallen und Lagereinrichtungen, LKWs, Transportboxen und Container
  • Vorteile: Hohe Genauigkeit zwischen 5 und 95% rF (relative Luftfeuchtigkeit), einfach und kostengünstig zu bauen, unempfindlich gegen Vibrationen und Stöße (kann daher auch zur Transportüberwachung verwendet werden).
  • Nachteile: Anfälliger für Verstopfungen des Sensorelements (aufgrund von Luftverschmutzung), Genauigkeit des Sensors nimmt leicht ab mit der Zeit (drift), jährlicher Austausch des Sensors kann je nach Umgebung erforderlich sein.

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